Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος

Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος είναι σήμερα μία από τις συχνότερες αιτίες χρόνιας ηπατοπάθειας ιδιαίτερα σε πληθυσμούς με υψηλό ποσοστό παχυσαρκίας. Οι ασθενείς στην πλειονότητά τους είναι ασυμπτωματικοί ή με ελάχιστα συμπτώματα και η νόσος αποκαλύπτεται τυχαία σε κάποιο βιοχημικό ή υπερηχογαραφικό έλεγχο.

Απαραίτητη προϋπόθεση για τη διάγνωση είναι η αποχή από την κατανάλωση αλκοόλ σε ποσότητα πέραν των ασφαλών ορίων (άνδρες: 3 μονάδες/ημέρα, γυναίκες: 2 μονάδες/ημέρα).Στην Ελλάδα ο επιπολασμός της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος υπολογίζεται σε 15% - 20% (17,6% σε μελέτες αιμοδοτών). Σε ασθενείς με δείκτη μάζας σώματος (BMI) >35 Kg/m2 ο επιπολασμός της απλής στεάτωσης φθάνει το 76%, της στεατοηπατίτιδας το 23% και της κίρρωσης το 6%, ενώ σε διαβητικούς ασθενείς ηπατική στεάτωση ανευρίσκεται σε ποσοστό 40% - 70%.Στα παιδιά υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ποσοστό μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος γύρω στο 3%, ενώ σε παχύσαρκα παιδιά ξεπερνά το 50%. Από τα παραπάνω στοιχεία φαίνεται το μέγεθος του προβλήματος. Η σοβαρότητά του, όμως, εξαρτάται από την παρουσία ή όχι στεατοηπατίτιδας (NASH), η οποία χαρακτηρίζεται από φλεγμονή και ίνωση, αύξηση των τρανσαμινασών και της γGT και επιβεβαιώνεται μόνο με ιστολογική εξέταση (εικόνα λιπώδους διήθησης και στεατοηπατίτιδας).Η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα εξελίσσεται σε κίρρωση (15% - 20%), ενώ τότε δεν είναι σπάνια και η ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκίνου.
Ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη NAFLD είναι η παχυσαρκία, πιθανώς μέσω ανάπτυξης αντίστασης στην ινσουλίνη.

Διάγνωση
Ενώ η διάγνωση της απλής λιπώδους διήθησης (στεάτωσης) του ήπατος όταν αφορά σε ποσοστό >5% των ηπατοκυττάρων γίνεται σχετικά εύκολα με απεικονιστικές μεθόδους, κυρίως με υπερηχογράφημα που είναι πολύ πιο εύχρηστο από την αξονική ή τη μαγνητική τομογραφία, για τη διάγνωση της στεατοηπατίτιδας η πιο αξιόπιστη μέθοδος είναι η βιοψία ήπατος .Από τους διάφορους δείκτες ηπατικής ίνωσης που έχουν κατά καιρούς προταθεί, η ελαστογραφία (Fibroscan) είναι ο πιο αξιόπιστος και χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο και για την αρχική εκτίμηση αλλά και για την παρακολούθηση της εξέλιξης της ίνωσης.
Τα ΑΝΑ σε χαμηλό τίτλο (σπάνια >1/320) είναι δυνατόν να ανιχνευθούν στο 1/3 των περιπτώσεων NAFLD, δε φαίνεται όμως να έχουν παθογενετικό ενδιαφέρον. Βέβαια, ασθενείς με τίτλους ΑΝΑ >1/160 χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης με βιοψία ήπατος.
Ελαφρά αυξημένη φερριτίνη φαίνεται να συνδέεται με την παρουσία του μεταβολικού συνδρόμου.

Στον αλγόριθμο διάγνωσης της NAFLD πρέπει να συμπεριληφθεί ο αποκλεισμός της χρόνιας ηπατίτιδας Β και C, της νόσου του Wilson και της ανεπάρκειας α1-αντιθρυψίνης, ενώ ιδιαίτερη σημασία χρειάζεται να δοθεί στην προσεκτική λήψη ιατρικού ιστορικού, δεδομένου ότι αρκετά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν ηπατική στεάτωση.
Ιδιαίτερα θα πρέπει να τονισθεί η στενή σχέση μεταξύ HCV λοίμωξης και στεάτωσης, που παρατηρείται σε αυξημένη συχνότητα (55%) σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, σε σχέση με το γενικό πληθυσμό (20% - 30%).
Αρκετά επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αντίστασης στην ινσουλίνη και σακχαρώδη διαβήτη, ο οποίος κυμαίνεται από 21% μέχρι 50%.
Θα πρέπει να αναφερθεί ότι επιτυχής αντιιική θεραπεία φαίνεται να επαναφέρει την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε άτομα με χρόνια HCV λοίμωξη. Για τους παραπάνω λόγους, η εξέταση των ασθενών με NAFLD πρέπει να κατευθύνεται και προς τον αποκλεισμό της HCV λοίμωξης.

Παθογένεια
Η παθογένεια της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη και κατανοητή. Φαίνεται, όμως, ότι πρωταρχικό ρόλο παίζει η αντίσταση στην ινσουλίνη, κύριο χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου, του οποίου η συσχέτιση με την NAFLD τελευταία αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο.
Το μεταβολικό σύνδρομο (αρχικά σύνδρομο Χ) πρωτοπεριγράφηκε πριν από 20 χρόνια με σημαντικές μεταβολικές διαταραχές. Πέραν της αντίστασης στην ινσουλίνη, συνυπάρχουν παχυσαρκία (ιδιαίτερα κοιλιακή), σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ, υπέρταση και δυσλιπιδαιμία (υψηλά τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL).
Ποσοστό περίπου 90% των ασθενών με NAFLD έχει τουλάχιστον ένα χαρακτηριστικό στοιχείο του μεταβολικού συνδρόμου, ενώ στο 1/3 των ασθενών αναγνωρίζεται το πλήρες φάσμα του συνδρόμου. Έτσι, σήμερα η NAFLD θεωρείται ότι αποτελεί την ηπατική εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου.Η στεάτωση ή λιπώδης διήθηση του ήπατος χαρακτηρίζεται από συσσώρευση λιπιδίων, ειδικότερα τριγλυκεριδίων, στα ηπατοκύτταρα.
Άλλοι επιβαρυντικοί παράγοντες είναι οι ακόλουθοι.
· Η μεγάλη ελάττωση των αντιοξειδωτικών ενζύμων, όπως της γλουταθειόνης, της βιταμίνης Ε, της βιταμίνης C, από την υπεροξείδωση του λίπους και τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, η οποία καθιστά το ήπαρ ιδιαίτερα ευαίσθητο στην οξειδωτική βλάβη.
· Αυξημένος σίδηρος στο ήπαρ φαίνεται να σχετίζεται με τη σοβαρότητα της ηπατικής ίνωσης, ο μηχανισμός δράσης του όμως παραμένει άγνωστος.
· Η λεπτίνη είναι ένα πεπτίδιο που παράγεται κυρίως στο λιπώδη ιστό, αποτελεί προφλεγμονώδη κυτταροκίνη και ενεργοποιεί τα αστεροειδή κύτταρα προάγοντας την ίνωση.
· Η ανάπτυξη βακτηριδίων στο έντερο ευνοεί την ηπατοκυτταρική βλάβη μέσω είτε υπερπαραγωγής ακεταλδεύδης είτε ενδοτοξινών που εισέρχονται στην ηπατική κυκλοφορία.
· Σημαντικό ρόλο στη δημιουργία φλεγμονής και ίνωσης παίζει ο TNF-a.

Θεραπεία
Το θεραπευτικό οπλοστάσιο για την αντιμετώπιση της NAFLD συνεχώς εμπλουτίζεται, χωρίς βέβαια να υπάρχει ακόμα αποτελεσματική θεραπεία για τους κύριους στόχους, δηλαδή τη βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη και τη μείωση του φλεγμονώδους μικροπεριβάλλοντος, οπότε να προληφθεί ή να καθυστερήσει η ανάπτυξη στεατοηπατίτιδας.
Υπό τις συνθήκες απουσίας ειδικής θεραπείας, η προσπάθεια εστιάζεται στην αντιμετώπιση των παραμέτρων του μεταβολικού συνδρόμου, δηλαδή της παχυσαρκίας, της δυσλιπιδαιμίας και του σακχαρώδους διαβήτη.
Η αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία, όπως αναφέρθηκε, θεωρείται ότι διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη δημιουργία της NAFLD και ιδιαίτερα της NASH, της μορφής που κυρίως απαιτεί θεραπεία, είναι ένας σημαντικός στόχος της θεραπευτικής αντιμετώπισης. Η προσέγγισή του είναι δυνατή με τρεις τρόπους: απώλεια βάρους, χειρουργική παρέμβαση και φαρμακευτικές ουσίες. Προτείνεται απώλεια βάρους 10% ως αρχικός στόχος, εάν το ΒΜΙ είναι μεγαλύτερο από 25 Kg/m2. Η απώλεια δεν πρέπει να είναι ταχεία (όχι περισσότερο από 1 Kg την εβδομάδα, γιατί μπορεί έτσι να προκληθεί επιδείνωση της στεατοηπατίτιδας από την απελευθέρωση μεγάλης ποσότητας ελεύθερων χολικών οξέων από το λιπώδη ιστό). Προτείνεται δίαιτα φτωχή σε υδατάνθρακες και κεκορεσμένα λίπη, πλούσια σε φρούτα και λαχανικά, σε συνδυασμό με μέτριας έντασης αερόβια άσκηση (30 - 40 λεπτά, 5 - 7 φορές εβδομαδιαίως).
Η μεταβολισμική χειρουργική είναι μια καλή επιλογή για άτομα με κακοήθη παχυσαρκία. Ουσίες που τροποποιούν την ευαισθησία στην ινσουλίνη αξιολογούνται εντατικά τα τελευταία χρόνια όσον αφορά στην ασφάλειά τους και στην ικανότητά τους να προκαλούν ιστολογική βελτίωση (δηλαδή βελτίωση της φλεγμονής και της ίνωσης).
Η μετφορμίνη δρα μειώνοντας την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και αυξάνοντας την πρόσληψή της από τους σκελετικούς μυς. Αυξάνει την οξείδωση των λιπαρών οξέων και καταστέλλει τη λιπογένεση. Επίσης, μειώνει την υπερινσουλιναιμία και βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη χωρίς τον κίνδυνο της υπογλυκαιμίας. Τονίσθηκε ιδιαίτερα η σημασία του οξειδωτικού stress για τη δημιουργία της NASH. Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες της Βιταμίνης Ε προκύπτουν από την ευκολία να χορηγεί υδρογόνο που αδρανοποιεί τις ελεύθερες ρίζες και προλαβαίνει την υπεροξείδωση του λίπους. Η θεραπευτική αξία της βιταμίνης Ε δοκιμάζεται σε μεγάλη πολυκεντρική μελέτη.
Η βεταΐνη, ένας μεταβολίτης της χολίνης, δοκιμάζεται προς την ίδια κατεύθυνση. Επίσης, δοκιμάζεται η πεντοξυφιλλίνη, η οποία αναστέλλει τη δράση του TNF-a.
Από όλα τα φάρμακα που μελετώνται για τη θεραπεία της NAFLD, περισσότερο αποδεκτό φαίνεται να είναι το ουρσοδεοξυχολικό οξύ (UDCA), ένας κυτταροπροστατευτικός παράγοντας ο οποίος ασκεί τη δράση του μέσω της προστασίας και πρόληψης των βλαβών στις μεμβράνες. Το UDCA χορηγείται ήδη ως θεραπεία εκλογής σε άλλες χρόνιες ηπατοπάθειες, με πολύ καλά αποτελέσματα και χωρίς ιδιαίτερες παρενέργειες.
Με βάση όσα αναφέρθηκαν, οι οδηγίες σήμερα προς τους ασθενείς με NAFLD θα πρέπει να εστιάζονται κυρίως σε αλλαγή του τρόπου ζωής (δίαιτα, άσκηση), ενώ η χορήγηση φαρμάκων χρειάζεται να γίνεται με προσοχή και υπό συνεχή παρακολούθηση